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　一方、セレンを過剰に摂取すると、胃腸障害、神経障害、呼吸不全症候群、心筋梗塞、腎障害などを発症することが報告されている。（セレン欠乏症の診療指針2016、一般社団法人 日本臨床栄養学会）

　

　アミノ酸のセレノシステインは、システインの硫黄元素（S）がセレン（Se）に置き換わったものであり、セレン欠乏はセレノシステイン欠乏を意味する（図参照）。SELENOSはセレノシステイン含有タンパク質であり、細胞内の小胞体に存在し、異常なタンパク質の排除を促進している。小胞体における異常なタンパク質の蓄積はストレスとなり、神経変性疾患、炎症、癌などの要因となる。
 

 

 

　私たちはKLHDC１タンパク質が、小胞体ストレスにより発現誘導されることを見出した。KLHDC1は「セレノシステイン取り込みに失敗した不良SELENOS」をユビキチン化し、プロテアソーム依存的な分解を誘導した。KLHDC1の発現量を低下させるとSELENOS量は増加し、小胞体ストレスによる細胞死を抑制した。従って不良SELENOSも小胞体ストレスの低減に寄与していることが明らかとなった。

 

　また、 SELENOSは酸化還元反応を触媒することが知られているが、SELENOSの発現量を低下させると細胞内の活性酸素種の量が低下した。活性酸素種はDNAやタンパク質等と反応し、それらの機能を傷害することで、様々な疾患や老化を引き起こすことが知られている。不良SELENOSが活性酸素種の生成に関与しているのかは不明であり、今後の課題である。

 

　以上をまとめると、

①　異常タンパク質の蓄積は小胞体ストレスを引き起こす

②　小胞体ストレスによりKLHDC1が発現誘導される

③　不良SELENOSも異常タンパク質を除去し、小胞体ストレスを低減する

④　KLHDC1は不良SELENOSを除去する

 

　セレン欠乏は不良SELENOSの割合を増加させ、KLHDC1により分解誘導されるため、小胞体ストレスが増加することが示唆された。また、不良SELENOSが活性酸素種の生成に影響を与えるか、今後解析する必要がある。

　本研究成果は名古屋大学、名古屋市立大学、九州大学、国立長寿医療研究センターとの共同研究であり、Cell pressのiScienceに掲載されます。

 

Okumura, F., Fujiki, Y., Oki, N., Osaki, K., Nishikimi, A., Fukui, Y., Nakatsukasa, K., Kamura, T., Cul5-type ubiquitin ligase KLHDC1 contributes to the elimination of truncated SELENOS produced by failed UGA/Sec decoding, ISCIENCE (2020), doi: https:// doi.org/10.1016/j.isci.2020.100970.